La réduction de l’hypercontractilité de la jonction entre artérioles et capillaires diminue...

La réduction de l’hypercontractilité de la jonction entre artérioles et capillaires diminue le risque d’hémorragie cérébrale spontanée.(1)


par Stéphanie Guey



Les hémorragies cérébrales non traumatiques représentent près de 15% des AVC, et en constituent un sous-type particulièrement sévère, avec près de 50% de décès à un an (Van Asch, Lancet, 2010) (2).

La microangiopathie hypertensive constitue la principale cause d’hémorragie intra-parenchymateuse profonde (HIP) (Cordonnier, Lancet, 2018) (3). Les données anatomopathologiques post-mortem suggèrent que la survenue d’HIP chez les patients hypertendus chroniques résulte de l’appauvrissement de la paroi des artérioles perforantes en cellules musculaires lisses (CML), conduisant à leur fragilisation et à leur rupture (Schlunk, Transl Stroke Res, 2015) (4).


Certaines microangiopathies héréditaires exposent également à un risque accru d’HIP. C’est le cas des mutations pathogènes de COL4A1 codant pour la chaine alpha1 du collagène 4, un composant majeur de la membrane basale vasculaire. La création de souris mutées pour COL4A1 a permis de fournir un modèle expérimental de microangiopathie cérébrale à expression hémorragique. Des données expérimentales récentes conduites sur ces souris ont montré que les artérioles perforantes sont le siège d’un appauvrissement en CML et constituent le point de départ des HIP (Ratelade, J Pathol, 2018)5. Cependant, d’autres microangiopathies héréditaires, comme la maladie de CADASIL, sont également associées à un appauvrissement des artérioles en CML et n’exposent pourtant pas à un risque accru d’HIP.


A partir de ce constat, les auteurs ont fait l’hypothèse que les HIP sur microangiopathie résultent de l’effet cumulé de l’appauvrissement des artérioles en CML et d’un facteur additionnel, encore non identifié. Les auteurs ont souhaité identifier ce facteur additionnel en comparant les caractéristiques des microvaisseaux cérébraux et rétiniens de souris wild-type et de souris mutées pour COL4A1 (souris COL4A1+/mut).

L’analyse microscopique de la microvascularisation cérébro-rétinienne de souris wild-type a dans un premier temps permis d’identifier une zone de transition (ZT), située entre les artérioles en amont (constituées de CML) et les capillaires en aval (constitués de péricytes). Cette ZT comporte des cellules dites transitionnelles, exprimant à la fois des marqueurs de CML et de péricytes.


Chez les souris COL4A1+/mut, on observe à la fois une augmentation du nombre de cellules transitionnelles et une augmentation de l’expression de protéines contractiles, conduisant à ce que les auteurs traduisent par une « hypermucularisation » de la ZT, à l’origine d’une hypercontractilité locale. Il en résulte une élévation de la pression intravasculaire dans l’artériole d’amont, déjà fragilisée car appauvrie en CML, et conduisant in-fine à sa rupture (cf figure).














L’analyse d’extraits de vaisseaux cérébraux de souris COL4A1+/mut suggère que ce processus d’hypermuscularisation observé au niveau de la ZT est médié par l’activation de voie la NOTCH3, une voie de signalisation clé dans le développement et la maturation vasculaire. De plus, la réduction de l’expression de NOTCH3 chez les souris COL4A1+/mut entraine à la fois une nette diminution de l’hypermuscularisation de la ZT et de la survenue d’HIP, confirmant ainsi l’implication de la voie NOTCH3 dans ce processus.


En conclusion, les auteurs ont pu démontrer que dans le cadre de mutations pathogènes de COL41A, la survenue d’HIP résulte de l’effet combiné de l’appauvrissement de la paroi artériolaire en CML et d’une « hypermucularisation » de la zone de transition immédiatement en aval de ces artérioles.

L’observation de modifications structurelles similaires au sein des artérioles cérébrales de patients victimes d’HIP sporadiques permet d’extrapoler ce mécanisme aux HIP sur microangiopathie hypertensive. Au delà d’une meilleure compréhension des mécanismes conduisant à la survenue d’HIP dans le cadre des microangiopathies, ces données fournissent de nouvelles cibles thérapeutiques potentielles.


1 Reducing Hypermuscularization of the Transitional Segment Between Arterioles and Capillaries Protects Against Spontaneous Intracerebral Hemorrhage. Ratelade J, Klug NR, Lombardi D, Angelim MKSC, Dabertrand F, Domenga-Denier V, Salman RA, Smith C, Gerbeau JF, Nelson MT, Joutel A.Circulation. 2020 Jun 23;141(25):2078-2094.


2 van Asch CJ, Luitse MJ, Rinkel GJ, van der Tweel I, Algra A, Klijn CJ. Incidence, case fatality, and functional outcome of intracerebral haemorrhage over time, according to age, sex, and ethnic origin: a systematic review and meta-analysis. Lancet Neurol. 2010;9:167–176.


3 Cordonnier C, Demchuk A, Ziai W, Anderson CS. Intracerebral haemorrhage: current approaches to acute management. Lancet. 2018;392: 1257–1268.


4 Schlunk F, Greenberg SM. The pathophysiology of intracerebral hemorrhage formation and expansion. Transl Stroke Res. 2015;6:257–263


5 Ratelade J, Mezouar N, Domenga-Denier V, Rochey A, Plaisier E, Joutel A. Severity of arterial defects in the retina correlates with the burden of intra cerebral haemorrhage in COL4A1-related stroke. J Pathol. 2018;244:408–420




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