Des mutations de NOTCH3 ‘typiques’ de CADASIL se comportent comme des facteurs de risque d’AVC...

Des mutations de NOTCH3 ‘typiques’ de CADASIL se comportent comme des facteurs de risque d’AVC en population âgée.


par le Dr Stéphanie Guey, Service de neurologie, CHU Lariboisière, Paris.


Cysteine-Altering NOTCH3 Variants Are a Risk Factor for Stroke in the Elderly Population.

Hack RJ, Rutten JW, Person TN, Li J, Khan A, Griessenauer CJ; Regeneron Genetics Center, Abedi V, Lesnik Oberstein SAJ, Zand R. Stroke. 2020 Dec;51(12):3562-3569.


La maladie de CADASIL constitue la plus fréquentes des maladies héréditaires des petits vaisseaux cérébraux, de transmission autosomique dominante, et est responsable d’AIC de survenue précoce, de migraine avec aura, de troubles cognitifs et de difficultés locomotrices conduisant le plus souvent à un état de démence et grabatisation avant l’âge de 65 ans. Les mutations responsables de CADASIL affectent le gène NOTCH3 qui code pour une protéine transmembranaire exprimée par les cellules musculaires lisses vasculaires. Les mutations typiques de CADASIL conduisent systématiquement à un nombre impair de résidus cystéines au sein de l’un des 34 domaines EGFr de la portion extracellulaire de la protéine, entrainant la formation d’agrégats protéiques (appelés GOM) dans la paroi artériolaire (1).

Des données récentes suggèrent que les mutations typiques de CADASIL n’ont pas la même sévérité selon leur position dans le gène, les mutations impactant les domaines EGFr 1-6 étant à l’origine d’un phénotype plus sévère que celles impactant les domaines EGFr 7-34 (2). De plus, l’analyse des données génétiques de cohortes d’individus contrôles a montré de manière surprenante que la fréquence des mutations typiques de CADASIL en population générale (1/300) excède largement la prévalence de CADASIL (1/10000 à 1/20000), suggérant que certaines mutations sont responsables de phénotypes atténués voire même cliniquement silencieuses (3).


Dans cette étude, les auteurs ont souhaité déterminer si en population générale, les individus porteurs d’une mutation typique de CADASIL présentaient un risque augmenté d’AVC et de maladie des petites artères cérébrales.


Pour cela, ils ont utilisé les données de la cohorte DiscovEHR, regroupant les données phénotypiques et génétiques de plus de 90000 patients ‘tout venant’ du Geisinger Health System (GHS), un réseau de santé basé en Pennsylvanie, et ont comparé les données cliniques et radiologiques des individus porteurs de mutations typiques de CADASIL à celui des individus non mutés (contrôles).


Au sein de la cohorte, 131 individus portaient une mutation typique de CADASIL (soit 1/706), localisée dans les domaines EGFr 7-34 pour tous à l’exception d’un individu.

Les données cliniques étaient disponibles pour 118 des individus mutés. Ces données ont été comparées à celles de 184 contrôles appariés aux cas sur l’âge et le sexe. Les individus mutés présentaient plus fréquemment un antécédent d’AVC que les contrôles (12,8% versus 4,9; p=0,02). Après 65 ans, l’existence d’une mutation était associée à un risque d’AVC multiplié par 6 (IC95% 1,4-26,3, p=0.02) ; cette association entre mutation et risque augmenté d’AVC n’était pas significative avant 65 ans.

Pour 29 des individus mutés et 44 des contrôles, des données d’IRM cérébrale étaient disponibles ; ces données radiologiques ont été comparées entre les deux groupes. Chez les individus mutés, la charge globale en hypersignaux de la substance blanche (HSB) était plus élevée que chez les contrôles, et leur score FAZEKAS atteignait plus fréquemment le stade 3 pour les HSB profonds (24,1% versus 4,5% ; p= 0,02) et dépassait plus fréquemment le stade 1 pour les HSB péri-ventriculaires (82,8% versus 56,8%, ; p= 0,02). Au-delà de 70 ans, une majorité des individus contrôles avaient des HSB de score FAZEKAS ≤ 1 alors les individus mutés présentaient tous un score FAZEKAS ≥ 2. Au-delà de 65 ans, les individus mutés présentaient plus de lacunes que les contrôles (53,8% versus 7,1, p=0,01).


Contrairement à ce qui est observé dans la maladie de CADASIL, l’existence d’une mutation n’était pas associée dans cette cohorte à un risque significativement accru de troubles cognitifs, de migraine avec aura ou de dépression. De plus, une histoire familiale d’AVC ou de démence n’était pas plus souvent observée chez les individus mutés que chez les contrôles.


En conclusion, les données actuelles suggèrent que les mutations ‘typiques’ de NOTCH3 ne sont pas uniquement responsables de maladie de CADASIL, mais également de formes atténuées de maladies des petites artères cérébrales, moins sévères et de début plus tardif, proches de formes sporadiques, se comportant ainsi comme des facteurs de risque génétique. Ceci est particulièrement observé pour les mutations affectent les domaines EGFr 7-34. L’extrême variabilité phénotypique d’un individu muté à l’autre suggère l’intervention de facteurs modificateurs, encore non élucidés.



Références :

1 - Chabriat H, Joutel A, Dichgans M, Tournier-Lasserve E, Bousser MG. CADASIL. Lancet Neurol. 2009 Jul;8(7):643-53.

2 – Rutten JW, Van Eijsden BJ, Duering M, Jouvent E, Opherk C, Pantoni L, Federico A, Dichgans M, Markus HS, Chabriat H, Lesnik Oberstein SAJ. The effect of NOTCH3 pathogenic variant position on CADASIL disease severity: NOTCH3 EGFr 1-6 pathogenic variant are associated with a more severe phenotype and lower survival compared with EGFr 7-34 pathogenic variant. Genet Med. 2019 Mar;21(3):676-682.

3 - Rutten JW, Hack RJ, Duering M, Gravesteijn G, Dauwerse JG, Overzier M, van den Akker EB, Slagboom E, Holstege H, Nho K, Saykin A, Dichgans M, Malik R, Lesnik Oberstein SAJ. Broad phenotype of cysteine-altering NOTCH3 variants in UK Biobank: CADASIL to nonpenetrance. Neurology. 2020 Sep 29;95(13):e1835-e1843.

4- D. J. Carey et al., The Geisinger MyCode community health initiative: An electronic health record–linked biobank for precision medicine research. Genet. Med. 18, 906–913 (2016).


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